在前面几期内容中，我们介绍了肠道、胃、食道以及口腔等多种消化系统相关的类器官研究和开发进展。胰腺作为兼具外分泌和内分泌功能的复合器官，是消化代谢过程的关键一环，其复杂的细胞组成与协同机制使得传统模型难以充分模拟其生理与病理状态。而类器官技术通过构建包含腺泡、导管及胰岛细胞的3D模型，为研究胰腺发育、生理功能及疾病机制提供了高保真的平台。接下来，小恒将分几期内容向大家系统介绍胰腺相关类器官配资门户网官网，本期我们先概述胰腺类器官的基本概念及其现有的类型。
1. 胰腺
胰腺由外分泌腺和内分泌腺构成，外分泌腺由导管系统和腺泡细胞构成，腺泡细胞分泌胰淀粉酶、胰脂肪酶和胰蛋白酶等多种消化酶，这些酶经由导管进入十二指肠参与食物消化；内分泌腺由胰岛组成，包含α、β、δ和PP细胞，分别分泌胰高血糖素、胰岛素、生长抑素和胰多肽，共同维持血糖平衡。
胰腺与多器官协同完成机体正常生理功能，因此胰腺疾病不仅会影响局部器官功能，还会导致多系统性疾病，甚至危及生命。胰腺疾病按部位分为两大类，一类是外分泌腺疾病，包括胰腺功能不全、胰腺炎、胰腺癌和囊性纤维化；另一类则是内分泌腺疾病，其中最常见且最主要的就是糖尿病。1型糖尿病（T1D）是由自身免疫系统攻击并破坏胰岛β细胞所致。目前，胰腺或胰岛移植是恢复其功能的有效手段，但依旧面临供体短缺等问题[1]。
展开剩余91%图1. 胰腺组织[2]
胰腺的内分泌细胞和外分泌细胞拥有共同的发育起源，它们均来自胚胎时期表达PDX1的前肠内胚层。随着胰腺雏形的形成，其中的多能祖细胞分化有两条主要路径：尖端祖细胞 最终分化为外分泌的腺泡细胞；而躯干祖细胞 则具有双向分化潜能，可进一步产生外分泌的导管细胞 和各类内分泌细胞[1]。
2. 胰腺类器官
胰腺类器官技术为研究胰腺提供了创新平台，使研究人员可获得高保真的体外3D组织模型，精确模拟胰腺正常组织与癌变组织的复杂结构和功能，克服传统单一类型细胞培养和体内模型的研究局限，推动胰腺及相关疾病的研究和临床应用的转化。
胰腺类器官的发展起源可以追溯到1980年，Ruby实验室首次实现大鼠胰腺导管上皮的体外培养，标志着胰腺组织3D培养的开行性[3]。而2009年Clevers团队培育的肠道类器官，则为胰腺类器官的技术路径提供了关键参考。在此基础上，2013年Clevers团队首次成功建立了小鼠胰腺类器官，2015年Boj团队建立了人类胰腺导管腺癌（PDAC）类器官，意味着其在胰腺生理病理、胰腺癌研究中的关键应用突破。随着胰腺类器官开发的进一步深入，2024年Clevers团队利用人类胎儿胰腺组织样本构建出含有腺泡、导管和内分泌细胞的胎儿胰腺类器官，并发现了新型Lgr5+三潜能干细胞，可分化为三种关键细胞类型，显著提升了模型与体内组织的生理相似性。
图2. 胰腺类器官的建立方法[4]
（1）胰腺外分泌腺类器官
① 胰腺导管类器官（Pancreatic duct-like organoids，PDLOs）
PDLOs主要用于研究胰腺导管相关生理机制和疾病，特别是PDAC、囊性纤维化。目前PDLOs的来源可以是成人胰腺导管组织、胎儿胰腺祖细胞以及多能干细胞（PSCs）和胚胎干细胞（ESC）。有研究表明，经hESC诱导形成的人胰腺祖细胞，通过激活WNT信号、FGF、EGF以及视黄酸通路，同时抑制组蛋白去乙酰化酶和ALK5通路，能够有效引导细胞向胰腺导管细胞谱系分化，进而建立PDLOs[5]。所形成的PDLOs具备典型的导管上皮形态，并表达如KRT19等导管特异性标志物，功能上可分泌碳酸氢盐以中和胃酸，并模拟导管运输功能[6]。
图3. PDLO构建[1]
② 胰腺泡类器官（Pancreatic acinar-like organoids，PALOs）
PALOs主要用于重现胰腺外分泌部中分泌消化酶的腺泡细胞，其来源也主要是成人胰腺组织和PSCs。同样是来源hESC，PALOs所需的分化信号与PDLOs不同，其关键包括激活经典的WNT通路、FGF和皮质醇信号，同时抑制Hedgehog、NOTCH家族、骨形态发生蛋白和ALK5通路[5]。PALOs形态呈现典型腺泡结构，表达腺泡特异性标志物（AMYLASE、CPA1、PTF1A），功能上可分泌胰蛋白酶、淀粉酶等消化酶，且酶分泌能力可被胆囊收缩素（CCK）调控，模拟生理状态下的外分泌调节机制[7]。更重要的是，致癌突变（如KRAS G12D）在腺泡类器官中比在导管类器官中更能有效模拟体内癌症的发生，因此被广泛用于探索PDAC的早期起源[4]。
图4. PALO构建[8]
（2）胰腺内分泌腺类器官（即胰岛类器官，Islet organoids）
胰腺内分泌腺类器官，通常称为胰岛类器官，其目标是重建胰岛的功能单位。胰岛类器官通常来源于成人胰岛组织、PSCs/ESCs，还有研究从人胃干细胞、潘氏细胞、杯状细胞培养出了胰岛类器官[9, 10]。构建功能性胰岛类器官是一个复杂的分化过程，旨在产生包含β细胞、α细胞、δ细胞和PP细胞在内的混合细胞群体。研究显示，细胞外基质成分如Ⅴ型胶原蛋白能显著促进hPSCs来源的类器官中胰岛细胞的分化和功能成熟。胰岛类器官不仅能用于研究糖尿病的病理机制和药物测试，更在再生医学领域展现出巨大潜力，被视为未来替代胰岛移植的潜在供体来源。
图5. 胰岛类器官中胰岛标志物C肽免疫染色[11]
（3）完整胰腺类器官
完整的胰腺类器官是同时包含外分泌（腺泡和导管）和内分泌（胰岛）细胞成分的类器官模型，可模拟胰腺外分泌和内分泌的协同功能，更完整地呈现胰腺复杂结构和功能。完整胰腺类器官主要来源于人类胎儿胰腺组织，研究通过优化培养策略来提高胰腺祖细胞的三系分化潜能，如添加Midkine、VEGF等信号分子，在体外诱导形成具有完整细胞类型的胰腺类器官[6, 12]。该胰腺类器官可检测到三种细胞的特异性标志物，包括导管细胞标志物KRT19、腺泡细胞标志物AMYLASE和胰岛细胞标志物胰岛素等；功能上可同时实现消化酶分泌、碳酸氢盐中和胃酸及血糖调节，是研究胰腺器官发生、细胞间相互作用的理想模型。
图6. 完整胰腺类器官培养[12]
（4）胰腺癌类器官[4]
胰腺癌类器官是直接从胰腺癌患者的肿瘤组织中培养建立的肿瘤类器官模型，或通过CRISPR-Cas9等基因编辑技术在hPSCs中引入特定致癌突变（如KRASG12D、TP53缺失）构建而成。其最大优势在于能够在体外高度保留原发肿瘤的组织结构、细胞异质性、基因突变谱和分子特征。常见的类型包括PDAC类器官和胰腺上皮内瘤变类器官。这些类器官已成为肿瘤生物学研究和转化医学的强大工具，它们可用于大规模药物筛选，快速测试化疗、靶向药物对特定患者肿瘤的效果，实现个性化治疗预测；用于研究肿瘤发生、进展、耐药性的深层机制。
图7. PDAC类器官[13]
综上，目前基于胰腺类器官已成功构建出涵盖外分泌腺、内分泌腺、完整器官乃至癌变组织的多种高保真模型。这些模型不仅为揭示胰腺发育、生理及疾病机制提供了独特的研究优势，也为药物筛选、个性化医疗以及以胰岛移植为代表的再生医学领域，开辟了广阔的转化应用前景。小恒下期将展开介绍PDLO，感兴趣小伙伴欢迎持续关注小恒学术~
图8. 胰腺类器官的应用[4]
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参考文献
[1]. Georgakopoulos, N., N. Prior, B. Angres, et al. Long-term expansion, genomic stability and in vivo safety of adult human pancreas organoids. BMC Dev Biol, 2020, 20(1): 4.
[2]. Casamitjana, J., E. Espinet, and M. Rovira. Pancreatic Organoids for Regenerative Medicine and Cancer Research. Front Cell Dev Biol, 2022, 10(886153.
[3]. Xu, J., M.D. Pham, V. Corbo, et al. Advancing pancreatic cancer research and therapeutics: the transformative role of organoid technology. Exp Mol Med, 2025, 57(1): 50-58.
[4]. Chen, J., J. Lu, S.N. Wang, et al. Application and challenge of pancreatic organoids in therapeutic research. Front Pharmacol, 2024, 15(1366417.
[5]. Huang, L., A. Holtzinger, I. Jagan, et al. Ductal pancreatic cancer modeling and drug screening using human pluripotent stem cell- and patient-derived tumor organoids. Nat Med, 2015, 21(11): 1364-71.
[6]. Balak, J.R.A., J. Juksar, F. Carlotti, et al. Organoids from the Human Fetal and Adult Pancreas. Curr Diab Rep, 2019, 19(12): 160.
[7]. Boj, S.F., C.I. Hwang, L.A. Baker, et al. Organoid models of human and mouse ductal pancreatic cancer. Cell, 2015, 160(1-2): 324-38.
[8]. Merz, S., M. Breunig, M.K. Melzer, et al. Single-cell profiling of GP2-enriched pancreatic progenitors to simultaneously create acinar, ductal, and endocrine organoids. Theranostics, 2023, 13(6): 1949-1973.
[9]. Du, W., J. Wang, T. Kuo, et al. Pharmacological conversion of gut epithelial cells into insulin-producing cells lowers glycemia in diabetic animals. J Clin Invest, 2022, 132(24):
[10]. Huang, X., W. Gu, J. Zhang, et al. Stomach-derived human insulin-secreting organoids restore glucose homeostasis. Nat Cell Biol, 2023, 25(5): 778-786.
[11]. Wang, D., J. Wang, L. Bai, et al. Long-Term Expansion of Pancreatic Islet Organoids from Resident Procr(+) Progenitors. Cell, 2020, 180(6): 1198-1211 e19.
[12]. Andersson-Rolf, A., K. Groot, J. Korving, et al. Long-term in vitro expansion of a human fetal pancreas stem cell that generates all three pancreatic cell lineages. Cell, 2024, 187(26): 7394-7413 e22.
[13]. Frappart, P.O., K. Walter配资门户网官网, J. Gout, et al. Pancreatic cancer-derived organoids - a disease modeling tool to predict drug response. United European Gastroenterol J, 2020, 8(5): 594-606.
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